生殖前沿：卵巢过度刺激综合征（OHSS）或将成为过去？

在Peter Humaidan教授为RBMO（Reproductive BioMedicine Online）25 周年特刊撰稿中写到⁷：

“  在世界范围内，GnRHa 扳机和玻璃化冷冻技术的结合彻底改变了试管婴儿技术。GnRHa 扳机是对抗 OHSS 的最有力武器，几乎可以完全消除 OHSS。此外，从 GnRHa 扳机早期失败的新鲜胚胎移植周期中吸取了非常重要的经验教训，改变了对黄体期的认识，并强调了黄体支持对提高试管婴儿活产率的重要性。重要的是，GnRHa 扳机兼具安全性、有效性和 “患者友好性”，这应成为现代试管婴儿的基石。

此时，我们要问的问题是：OHSS 是否已在全球范围内彻底消除？答案是：可能还没有。与所有改革一样，彻底改变可能需要相当长的时间，但我们已经在路上了。

”

OHSS 的机制

OHSS是辅助生殖技术中卵巢刺激的一种令人担忧且可能危及生命的并发症。OHSS的特征是血管通透性增加，这是由于黄体化的颗粒细胞大量产生血管内皮生长因子（VEGF），进而导致液体外渗。血液浓度升高和循环容量减少可导致多种并发症，包括但不限于血栓栓塞、肾前性肾衰竭，甚至心包积液导致的心脏压塞。早发型 OHSS 发生在取卵后 9 天内，由 HCG 外源触发诱发；而晚发型 OHSS 则由植入胚胎的滋养层产生的 HCG 导致。后者是最危急、持续时间最长和最严重的 OHSS，而前者如果没有怀孕，则会自限。

为了降低或预防 OHSS 的风险，过去几十年里提出了许多干预措施；然而，大多数这些干预措施要么存在争议，预防效果有限，要么被发现无效。

OHSS 预防的重大突破

l 用 GnRHa 替换 HCG扳机以预防 OHSS

关于使用 GnRHa扳机的早期报告来自非降调周期，报告显示 GnRHa 能有效刺激排卵和最终卵母细胞成熟。然而，在引入长方案后或多或少被遗忘，因为在 GnRHa 降调节的周期中显然不可能有 GnRHa 扳机。然而，一旦引入了 GnRH 拮抗剂方案，GnRHa 扳机概念又变得可行起来，因为GnRHa 会将 GnRH 拮抗剂从 GnRH 受体中置换出来，从而诱发 LH 和 FSH 峰，类似于促性腺激素在周期中期的自然激增。然而，当使用 GnRHa 扳机时，与半衰期极长的 HCG 相比，由此产生的内源性 LH 激增对颗粒细胞的黄体生成作用要短得多。因此，在 HCG扳机后的 10 天内，血清中仍可检测到 HCG，而 GnRHa 触发的 LH 在约 4 小时后达到峰值，并在约 20 小时后恢复到基础浓度。重要的是，与自然周期的 LH 激增相比，GnRHa 诱导的 LH 激增持续时间要短得多，自然周期的 LH 激增需要 14 小时达到峰值，然后再平稳 14 小时，最后在 48 小时后降至基础浓度。GnRHa 诱导的 LH 激增持续时间短，导致黄体迅速消亡，从而导致黄体体积减小，性类固醇和血管内皮生长因子减少。如果黄体期没有外源性或内源性 LH 的进一步支持，GnRHa 会在几天内诱导黄体完全消亡，因此，这种扳机方式与全胚冻结策略相结合，已被证明是对抗 OHSS 的最有力武器。

多项指南和共识建议：OHSS高风险患者建议使用拮抗剂方案+GnRH激动剂扳机1^-6：

l 周期分割

玻璃化高效胚胎冷冻方法的出现使人们可以放心地放弃新鲜胚胎移植，并引入了 “周期分割 ”概念来预防OHSS，同时保持刺激周期的累积活产潜能。周期分割包括使用 GnRHa 扳机，然后冷冻所有可用胚胎，以便在随后的冷冻周期中进行移植。在随后的周期中用冷冻胚胎移植取代新鲜胚胎移植，可消除两个重要问题：GnRHa扳机导致的黄体期缺陷；以及植入胚胎滋养层产生的内源性 HCG 导致的临床相关晚期 OHSS 风险。GnRHa 扳机和周期分割几乎可以完全消除 OHSS。此外，在OHSS周期中产生的胚胎，如果在随后的非刺激周期中移植，活产的几率更高。

l 多巴胺激动剂

多巴胺激动剂可阻止血管内皮细胞上的膜结合血管内皮生长因子受体磷酸化，这在一定程度上防止了血管内皮生长因子引起的内皮孔，降低了发生OHSS的风险。由于多巴胺激动剂通过不同的机制来维持血管通透性，而不是减少黄体的 VEGF 产生，因此多巴胺激动剂可以作为一种额外的预防方法来阻断剩余的 VEGF 对血管内皮细胞的影响，以进一步降低 GnRHa 扳机后 OHSS 的风险。对于 OHSS 风险低的患者，多巴胺激动剂可以在 HCG 扳机后实现新鲜胚胎转移。

参考文献：

1. Shannon Corbett, et al. J Obstet Gynaecol Can 2014;36(11): 1024-1033.

2.乔杰, 等. 生殖与避孕, 2015,35(4): 211-223.  

3.刘风华, 等. 生殖与避孕, 2015, 35(007): 431-439.

4.Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2016 Dec, 106(7): 1634-1647.

5.Teede HJ. et al. Fertil Steril. 2018 Aug: 110(3): 364-379.  

6.ESHRE Guideline Group on Ovarian Stimulation. Human Reproduction Open, 2020, 2020(2): hoaa009

7.Ata B, et al. Reprod Biomed Online. 2025 Apr;50(4):104792.